我國綠色農(nóng)藥研究現(xiàn)狀及發(fā)展建議_袁治理.pdf

我國綠色農(nóng)藥研究現(xiàn)狀及發(fā)展建議 袁治理 葉文武 侯毅平 王源超 南京農(nóng)業(yè)大學植物保護學院 南京210095 聯(lián)系人 E mail houyiping wangyc 收稿日期 2023 09 14 接受日期 2023 10 19 網(wǎng)絡版發(fā)表日期 2023 11 02 中國科學院學部咨詢評議項目 批準號 2019 SM01 B 020 國家自然科學基金 批準號 32020103012 和國家現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術體系建設項 目 批準號 CARS 004 資助 摘要農(nóng)藥是保障糧食安全的戰(zhàn)略性物資 但農(nóng)藥的不合理使用造成了農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全和生態(tài)環(huán)境安全等重大 問題 綠色農(nóng)藥是根據(jù)綠色化學理念 采用環(huán)境友好的綠色原料 生產(chǎn)開發(fā)的更安全的農(nóng)藥 近年來 我國在綠色 農(nóng)藥領域的研究實現(xiàn)了多個突破 極大提高了我國綠色農(nóng)藥原始創(chuàng)新能力 促進了我國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展 然而 我國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展仍面臨著諸多挑戰(zhàn) 本文介紹了農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀 綠色農(nóng)藥創(chuàng)制的研究進 展和我國在農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)上面臨的問題 并從不同的角度提出了相應的建議 關鍵詞綠色農(nóng)藥 新農(nóng)藥創(chuàng)制 有害生物綠色防控 農(nóng)業(yè)是我國國民經(jīng)濟的基礎 農(nóng)藥是保障農(nóng)業(yè)生 產(chǎn)的重要生產(chǎn)資料 也是一個需要科學使用和特定管 理的特殊生產(chǎn)資料 農(nóng)藥廣泛應用于農(nóng)業(yè) 林業(yè) 衛(wèi) 生等多個領域的有害生物控制 是現(xiàn)代農(nóng)業(yè)發(fā)展的重 要物質(zhì)支撐 其作用和地位突出 我國現(xiàn)已逐步形成 了較為完整的農(nóng)藥工業(yè)體系 并發(fā)展成為全球最大的 農(nóng)藥生產(chǎn)國和出口國 全球市場約有70 的農(nóng)藥原藥 在中國生產(chǎn) 據(jù)國家統(tǒng)計局統(tǒng)計 2022年我國農(nóng)藥產(chǎn) 量249 7萬噸 折百 對外出口240萬噸 實物量 同比 增長30 對外出口比例高達85 貿(mào)易總額約為220 億美元 同比增長30 以上 全球市場約有70 的農(nóng)藥 原藥在中國生產(chǎn) 黨的十八大以來 黨中央國務院高度重視農(nóng)業(yè)的 綠色發(fā)展 綠色農(nóng)業(yè)也成為我國農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化發(fā)展的導 向 然而 我國農(nóng)業(yè)面源污染和生態(tài)退化的趨勢尚未 有效遏制 綠色優(yōu)質(zhì)農(nóng)產(chǎn)品和生態(tài)產(chǎn)品供給還不能滿 足人民群眾日益增長的需求 其中 農(nóng)作物病蟲害防 治過程中過度使用化學農(nóng)藥所導致的病蟲害抗藥性增 加 農(nóng)藥殘留超標 環(huán)境污染嚴重等問題仍然嚴峻 因此 亟待創(chuàng)制綠色農(nóng)藥 發(fā)展農(nóng)作物病蟲害綠色防 控技術 保護我國糧食安全和農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量 保障人民 健康和生態(tài)安全 助力質(zhì)量興農(nóng) 綠色興農(nóng)及農(nóng)業(yè)的 可持續(xù)發(fā)展 1世界農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀 1 1農(nóng)藥在我國國民經(jīng)濟中的重要性和特殊地位 1 農(nóng)藥在有效防控病蟲等生物災害 保障糧食 引用格式 袁治理 葉文武 侯毅平 等 我國綠色農(nóng)藥研究現(xiàn)狀及發(fā)展建議 中國科學 生命科學 2023 53 1643 1662 YuanZL YeWW HouYP etal CurrentsituationandthedevelopmentofgreenpesticidesinChina inChinese SciSinVitae 2023 53 1643 1662 doi 10 1360 SSV 2023 0218 2023 中國科學 雜志社 中國科學 生命科學2023年第53卷第11期 1643 1662 SCIENTIA SINICA Vitae 評述 安全等方面不可替代 我國人多地少水資源短缺 耕地 利用強度大 農(nóng)作物復種指數(shù)高 病蟲草害多發(fā) 重 發(fā) 頻發(fā) 據(jù)全國農(nóng)業(yè)技術推廣服務中心調(diào)查 在我 國農(nóng)作物上常年發(fā)生的有害生物高達1700多種 其中 有100種造成了嚴重危害 特別是小麥赤霉病 馬鈴 薯晚疫病 稻飛虱 草地貪夜蛾等重大遷飛性 流行 性病蟲害此起彼伏 嚴重威脅著糧食安全 化學防治 即使用化學農(nóng)藥防治病蟲草害在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的作用和 地位至今仍然無法替代 即使是現(xiàn)代生物育種技術 包 括轉(zhuǎn)基因技術 也離不開農(nóng)藥的使用 僅可優(yōu)勢互補 相互協(xié)同 新中國成立前農(nóng)藥十分缺乏 病蟲草害發(fā) 生嚴重 農(nóng)業(yè)歉收的教訓十分深刻 據(jù)聯(lián)合國糧農(nóng)組 織測算 使用農(nóng)藥平均每年可挽回30 40 的糧食損 失 我國農(nóng)藥的發(fā)展對保障糧食安全做出了重要貢獻 據(jù)全國農(nóng)業(yè)技術推廣服務中心統(tǒng)計 我國農(nóng)作物重大 病蟲害平均防治面積近五年來達80億畝次 每年可挽 回糧食損失2000億斤左右 約占糧食總產(chǎn)量的1 6 隨 著病蟲草害的專業(yè)化防治大面積推廣 以及農(nóng)業(yè)的機 械化 規(guī)?；l(fā)展 農(nóng)藥在農(nóng)業(yè)中的地位更加突出 同時 農(nóng)藥在保障果蔬等農(nóng)產(chǎn)品生產(chǎn)和林業(yè) 草業(yè) 衛(wèi)生等病蟲害防控方面也發(fā)揮著重要的作用 2 農(nóng)藥的安全使用對控制農(nóng)殘污染 保障農(nóng)產(chǎn) 品質(zhì)量安全至關重要 我國是一個人口大國 糧食安 全面臨著巨大的挑戰(zhàn)和壓力 化學農(nóng)藥成為保障糧食 安全不可或缺的基本生產(chǎn)資料 為農(nóng)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展做 出了不可磨滅的貢獻 作為一個科技產(chǎn)品 農(nóng)藥在實 現(xiàn)糧食穩(wěn)產(chǎn)增產(chǎn)中發(fā)揮著巨大作用 但它也是一把雙 刃劍 安全科學使用能夠有效提高糧食產(chǎn)量 保障糧 食安全 使用不當則會造成農(nóng)藥殘留超標和環(huán)境污染 等負面問題 影響農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全 比如 曾經(jīng)引發(fā)社 會廣泛關注的 毒豇豆 毒西瓜 毒韭菜 等問題事件 都是因違規(guī)使用農(nóng)藥導致殘留嚴重超標造成的 近年 來 在實施一系列措施后 包括禁限用高毒農(nóng)藥 推 進科學用藥 完善農(nóng)殘標準體系等 農(nóng)殘污染得到了 有效控制 近幾年的農(nóng)殘例行監(jiān)測結果顯示 蔬菜 水果 茶葉的農(nóng)藥殘留合格率都超過97 這充分說 明 農(nóng)藥可以被管好用好 而且管好用好農(nóng)藥事關農(nóng) 產(chǎn)品質(zhì)量安全和舌尖上的安全 3 農(nóng)藥在化工產(chǎn)業(yè)鏈中具有特殊的地位 是國民 經(jīng)濟的重要組成部分 我國農(nóng)藥工業(yè)起始于20世紀50 年代初期 當時農(nóng)藥供給不足 需要依賴進口 經(jīng)過70 多年的發(fā)展 目前我國已發(fā)展成為全球第一大農(nóng)藥生 產(chǎn)國和出口國 建成了從農(nóng)藥創(chuàng)制 原藥生產(chǎn)到制劑 加工等一系列完整的農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)體系 可生產(chǎn)700多種 農(nóng)藥有效成分 年產(chǎn)量200多萬噸 折百 近5年來 我 國平均每年有占農(nóng)藥產(chǎn)量70 的產(chǎn)品出口到全球 年 均出口額達80億美元 1 2 據(jù)統(tǒng)計 2022年我國農(nóng)藥貿(mào) 易總額約為220億美元 同比增長30 以上 僅2023年 第一季度我國農(nóng)藥出口金額達42 35億美元 3 總之 農(nóng) 藥產(chǎn)業(yè)是國民經(jīng)濟的重要組成部分 其發(fā)展對保障農(nóng) 產(chǎn)品質(zhì)量安全 國家糧食安全 生態(tài)環(huán)境安全和公共 衛(wèi)生健康安全均具有重要的作用 1 2農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀 農(nóng)藥需求剛性 提高農(nóng)作物產(chǎn)量 保障人類需求 其市場規(guī)模持續(xù)增長 根據(jù)Phillips McDougall 注 現(xiàn) 為標普全球大宗商品洞察 S殺蟲劑 市場為196 55億美元 占比24 97 同比增長6 3 殺 菌劑市場為196 46億美元 占比24 96 同比增長 7 4 2022年全球主要作物用農(nóng)藥消費市場為亞太 250 82億美元 31 86 拉美 220 69億美元 28 04 歐洲 157 15億美元 19 96 巴西依然是 全球第一大農(nóng)藥市場 其次是美國 中國 日本和印 度 TOP10國家占據(jù)總市場的70 28 未來五年消費 復合增速較快的國家主要是阿根廷 4 9 巴西 4 2 墨西哥 4 2 加拿大 3 5 西班牙 3 中國 2 8 4 據(jù)Phillips McDougall統(tǒng)計 2018 年 有六家公司在全球農(nóng)藥市場份額超過5 的 分別 為拜爾 20 3 先正達 18 1 巴斯夫 12 2 科 迪華 10 9 富美實 7 4 安道麥 6 3 CR6市 占率為75 2 CR10市占率高達91 5 2019年 拜耳 18 先正達 17 巴斯夫 11 科迪華 10 四 大巨頭共占據(jù)了全球56 的農(nóng)藥市場份額 銷售額口 徑 2013年 2017年 2018年 2019年CR10分別為 76 2 84 8 91 5 94 1 不到10 的主要企業(yè)瓜 分全球90 以上的市場和利潤 我國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)起步較晚 但發(fā)展迅速 產(chǎn)量從1983 年的33萬噸上升至2014 2016年的370萬噸以上 成為 袁治理等 我國綠色農(nóng)藥研究現(xiàn)狀及發(fā)展建議 1644 全球第一大農(nóng)藥生產(chǎn)國 2021年 在全球領先的50家農(nóng) 藥公司中 中國公司就占據(jù)27席 超過半數(shù) 據(jù)中國農(nóng) 藥工業(yè)協(xié)會統(tǒng)計 截至2022年底 我國處于有效登記狀 態(tài)的農(nóng)藥有效成分達751個 產(chǎn)品44811個 其中大田用 農(nóng)藥41935個 衛(wèi)生用農(nóng)藥2876個 與2021年同比增加 了0 47 自2017年修訂的 農(nóng)藥管理條例 發(fā)布實 施以來 受環(huán)保督察和企業(yè)限產(chǎn)等影響 我國農(nóng)藥產(chǎn) 量呈下滑態(tài)勢 由2016年的377 8萬噸下降至2022年的 249 7萬噸 國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù) 2018年農(nóng)藥原藥產(chǎn)量 208 3萬噸 同比 29 3 統(tǒng)計局 9 5 2019年1 5月 份產(chǎn)量86 6萬噸 同比 21 9 持續(xù)下滑 2018年農(nóng)藥 原藥對外出口149萬噸 同比 8 6 對外出口比例 71 5 2019年1 5月份對外出口67萬噸 同比 1 5 對外出口比例77 4 2022年農(nóng)藥原藥對外出口240萬 噸 實物量 同比增長30 對外出口比例高達85 2019年中國農(nóng)藥出口量前1 2和4位分別為巴西26 9萬 噸 15 20億美元 美國14 7萬噸 13 74億美元 和阿根 廷6 4萬噸 4 28億美元 出口量分別達到該國家農(nóng)藥 使用量的73 36 和45 農(nóng)藥 四巨頭 每年在中國 采購15萬噸左右的農(nóng)藥 九成以上為原藥 隨著居民溫飽問題的解決和生活質(zhì)量的提高 人 們開始追求吃得營養(yǎng) 吃得健康 這促進了農(nóng)業(yè)的綠 色高質(zhì)量發(fā)展和優(yōu)質(zhì)農(nóng)藥的使用 一方面 在有機 綠色 地理標志等優(yōu)質(zhì)農(nóng)產(chǎn)品生產(chǎn)中需要優(yōu)質(zhì)農(nóng)藥 另外 隨著農(nóng)業(yè)生產(chǎn)規(guī)模和新型經(jīng)營主體的不斷發(fā)展 也需要能滿足多元化需求的優(yōu)質(zhì)農(nóng)藥 中國海關數(shù)據(jù) 顯示 2016 2021年中國農(nóng)藥進口數(shù)量總體呈上升趨 勢 其中2021年農(nóng)藥進口共計10 4萬噸 說明我國對于 高價優(yōu)質(zhì)進口農(nóng)藥的需求一直穩(wěn)定 目前 我國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)仍面臨著大而不強 生產(chǎn)布局 不合理 產(chǎn)業(yè)聚集度低的問題 突出表現(xiàn)在 三多 一 企業(yè)數(shù)量多 目前我國農(nóng)藥企業(yè)達1700多家 企業(yè)多小 散的特點明顯 根據(jù)中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會統(tǒng)計 2023年全 國農(nóng)藥銷售百強企業(yè)入圍門檻為6 62億元 其中有77 家企業(yè)的銷售額超過10億 二 老舊品種多 目前生 產(chǎn) 使用超過15年的老舊農(nóng)藥產(chǎn)量占農(nóng)藥總產(chǎn)量的 80 以上 占農(nóng)藥品種的70 左右 很多農(nóng)藥在多年的 使用中產(chǎn)生了嚴重的有害生物抗性問題 導致藥效降 低和用藥量增加 也加大了殘留和環(huán)境等安全風險 三 同質(zhì)化產(chǎn)品多 平均一個農(nóng)藥有效成分就有60多 個產(chǎn)品登記 90 是仿制國外專利過期的產(chǎn)品 而我國 自主創(chuàng)新的產(chǎn)品不多 約50多個 由此可見 全面推進 農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級和高質(zhì)量發(fā)展的任務重 難度大 1 3綠色農(nóng)藥創(chuàng)制的研究進展 1 綠色農(nóng)藥創(chuàng)制和應用情況 人們生活水平的提 高和對美好生活與良好生態(tài)環(huán)境的向往 對農(nóng)藥的發(fā) 展提出了新要求 綠色農(nóng)藥應運而生 自2015年起 農(nóng) 業(yè)農(nóng)村部按照黨中央部署 大力推進質(zhì)量興農(nóng) 綠色 興農(nóng) 深入開展農(nóng)藥使用量零增長行動 推進農(nóng)藥減 量增效 近年來取得了可喜的成效 農(nóng)藥用量連年負 增長 然而 我國農(nóng)藥的使用量仍然可觀 據(jù)聯(lián)合國糧 食及農(nóng)業(yè)組織 FoodandAgricultureOrganizationofthe United Nations FAO 數(shù)據(jù)顯示 2021年我國農(nóng)業(yè)用農(nóng) 藥量24 48萬噸 折百 其中 殺蟲劑6 61萬噸 殺菌劑 6 41萬噸 除草劑10 15萬噸 殺鼠劑不足0 01萬噸 農(nóng) 藥的發(fā)展與農(nóng)業(yè)的綠色發(fā)展密切相關 這對我們推動 農(nóng)藥綠色發(fā)展 踐行新發(fā)展理念提出了更高要求 綠 色農(nóng)藥已成為現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和農(nóng)業(yè)經(jīng)濟發(fā)展中不可或 缺的重要組成部分 是關系糧食安全 生態(tài)安全的重 大戰(zhàn)略物資 在防治各種農(nóng)作物病蟲害 保障農(nóng)產(chǎn)品 產(chǎn)量和質(zhì)量安全方面具有不可忽視的作用 創(chuàng)制高 效 低毒 環(huán)境友好型綠色農(nóng)藥是推進綠色興農(nóng) 農(nóng) 藥減量增效的必由之路 2002年9月初 以 綠色農(nóng)藥的分子設計及化學生 物學 為主題的第188次香山科學會議在北京舉行 與 會者討論了綠色農(nóng)藥研發(fā)的未來趨勢和挑戰(zhàn) 提出了 綠色農(nóng)藥 概念 即對環(huán)境友好 高效安全的化學農(nóng) 藥和生物農(nóng)藥 并鼓勵科學家開始綠色農(nóng)藥創(chuàng)新 結 合 綠色化學 和 綠色工程 的定義 提出了 綠色農(nóng) 藥 的定義 5 高活性 用量低 對靶標具有超高活 性 強選擇性 對有益生物低毒或無毒性 低 風險 不影響正在生長的植物或農(nóng)作物 無殘留 易降解為無毒物質(zhì) 農(nóng)產(chǎn)品或環(huán)境中無殘留 清潔 生產(chǎn) 起始原料無毒且在生產(chǎn)過程中不產(chǎn)生廢物 一直以來 以拜耳 先正達 巴斯夫 科迪華等 領銜的跨國集團通過兼并重組 不斷強化其在全球農(nóng) 藥產(chǎn)業(yè)的壟斷效應和領先地位 憑借技術 資金 市 場三方面的優(yōu)勢積累 引領著全球綠色農(nóng)藥創(chuàng)制的前 沿 在農(nóng)藥創(chuàng)制方面不斷取得新的進展和突破 近20 年來 國際上針對20個靶標開發(fā)了56種綠色農(nóng)藥 其 中國科學 生命科學2023年第53卷第11期 1645 中不少品種都具有性能優(yōu)異和生態(tài)安全的特性 可作 為長遠儲備農(nóng)藥 近期上市的20多個綠色農(nóng)藥中 雖 然大多數(shù)品種仍以傳統(tǒng)的作用靶標和作用位點為主 但也出現(xiàn)了不少作用機制新穎的農(nóng)藥或者新靶標農(nóng) 藥 如雙丙環(huán)蟲酯 作用于香草酸瞬時受體通道復合 物 6 雙清茉莉酸酮酯 作用于茉莉酸受體 7 氟噻 唑吡乙酮 作用于氧化固醇結合蛋白 8 等 近20年來 我國科學家在國家自然科學基金委員 會 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部和科學技術部等相關部門的大力支持 下 以作物健康為中心 綠色發(fā)展和農(nóng)藥減量為前提 圍繞農(nóng)作物重大病蟲草害 先后創(chuàng)制并登記了50余個 綠色農(nóng)藥和生物農(nóng)藥 并結合我國病蟲草害的發(fā)生特 點構建了一套有效的應用體系 9 10 在殺菌劑和抗病 毒劑創(chuàng)制方面 我國開展以超高效 調(diào)控和免疫為特 征的分子靶標導向的新型殺菌劑和抗病毒劑創(chuàng)新研 究 針對水稻 蔬菜和煙草等主要農(nóng)作物上的病害 建 立基于分子靶標的篩選模型 開展殺菌劑和抗病毒劑 作用靶標及反應機理研究 提出了基于殺菌劑和抗病 毒劑靶標發(fā)現(xiàn)先導的新思路 創(chuàng)制出毒氟磷 丁吡 嗎 氟唑活化酯 丁香菌酯 氰烯菌酯 氟芐噁唑砜 等幾十個具有自主知識產(chǎn)權的綠色新農(nóng)藥 對我國綠 色農(nóng)藥的創(chuàng)新研究起到了巨大的推動作用 在殺蟲劑 與殺線蟲劑創(chuàng)制方面 以高活性 易降解 低殘留及 對非靶標生物和環(huán)境友好為導向 并在產(chǎn)品 技術和 理論創(chuàng)新上取得了系列進展 創(chuàng)制出環(huán)氧蟲啶 戊吡 蟲胍 環(huán)氧啉 丁烯氟蟲腈 氯氟氰蟲酰胺等新型農(nóng) 藥 在除草劑創(chuàng)制方面 基于活性小分子與作用靶標相 互作用 創(chuàng)建了研究農(nóng)藥生物合理設計創(chuàng)新研究體系 形成了具有自身特色的新農(nóng)藥創(chuàng)制體系 并構建了雜 草對藥劑的抗性機制及反抗性農(nóng)藥分子設計模型 創(chuàng) 制出喹草酮 三唑磺草酮 環(huán)吡氟草酮等新農(nóng)藥 在 有害生物抗藥性研究方面 重要害蟲的抗性基礎理 論 抗性監(jiān)測與治理研究等方面成果顯著 殺菌劑的 作用靶標 病原菌抗性分子機制研究取得突破性進 展 現(xiàn)代選擇性殺菌劑抗性問題進行持續(xù)研究 生物技術發(fā)展日新月異 國際競爭激烈 RNA干 擾 RNA interference RNAi 等新型生物農(nóng)藥不斷涌 現(xiàn) 生物農(nóng)藥的研發(fā)和應用得到了迅速發(fā)展 并成為 農(nóng)業(yè)綠色發(fā)展的重要技術保障 歐美發(fā)達國家對生物 農(nóng)藥的研制與應用十分重視 各大跨國企業(yè)也在不斷 加大生物農(nóng)藥的研發(fā)力度 2017年 美國國家環(huán)保局 審批登記了2026個農(nóng)藥 其中生物農(nóng)藥占8 11 據(jù) Phillips McDougall統(tǒng)計 2020年 全球生物農(nóng)藥市場 價值約為50億美元 預計2020 2025年全球生物農(nóng)藥市 場將以約10 的復合年增長率增長 近年來 隨著基因 編輯 結構生物學 合成生物學 化學生物學等生物 技術的發(fā)展 及其在農(nóng)藥創(chuàng)新領域中的應用不斷滲透 全新機制的生物農(nóng)藥不斷涌現(xiàn) 如RNA干擾 免疫激 活蛋白等 孟山都公司開發(fā)了防治玉米病蟲害的RNA 噴劑農(nóng)藥BioDirect 該藥劑能夠阻止病原生物或害蟲 基因表達 昆士蘭大學開發(fā)出提高抗病毒能力的RNA 噴霧農(nóng)藥BioClay LDH dsRNA 該藥劑能夠修飾植物 的基因表達 12 此外 通過激活植物的免疫系統(tǒng)來調(diào) 節(jié)植物新陳代謝并增強植物抗病和抗逆能力 開發(fā)出 一系列的免疫誘抗劑 例如 苯并噻二唑 BTH 昆布 素 laminarin 等十幾個生物農(nóng)藥的上市使用 13 有效 減少了常規(guī)農(nóng)藥的使用 在我國生物農(nóng)藥的研究應用 方面 實現(xiàn)了脫落酸 井岡霉素等生物農(nóng)藥和毒氟 磷 氨基寡糖 蕓苔素內(nèi)酯等在內(nèi)的植物免疫誘抗劑 的產(chǎn)業(yè)化 赤霉素 印楝素 阿維菌素 蘇云金桿菌 Bt 苦皮藤素等幾十個生物農(nóng)藥產(chǎn)品也獲得了廣泛 應用 為控制農(nóng)作物病害提供了綠色發(fā)展的新途徑 農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的持續(xù)創(chuàng)新和健康發(fā)展 農(nóng)藥的高效化 使用 是實現(xiàn)我國農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展和生態(tài)環(huán)境安全的 重要保障 也是推動我國現(xiàn)代農(nóng)業(yè)綠色可持續(xù)發(fā)展的 戰(zhàn)略武器 因此 解決農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)在創(chuàng)新 發(fā)展以及高 效化利用過程中的 卡脖子 技術 破解其中的關鍵難 題 對推動我國現(xiàn)代農(nóng)業(yè)和農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的綠色高質(zhì)量可 持續(xù)發(fā)展以及產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級更是具有重大戰(zhàn)略意義 2 綠色農(nóng)藥分子設計學研究進展 綠色農(nóng)藥創(chuàng)制 是一項十分復雜的 多學科交叉集成的系統(tǒng)工程 具 有投資大 周期長 風險高的特點 創(chuàng)制一個綠色農(nóng) 藥新品種需要合成篩選約16萬個化合物 耗資2 86億 美元 從首次合成到正式上市平均歷時11 3年 傳統(tǒng)的 隨機篩選方法以其低效率及耗費巨資的弊端而無法適 應當前新農(nóng)藥創(chuàng)制的需要 發(fā)展高效的農(nóng)藥分子設計 方法 在系統(tǒng)研究農(nóng)藥作用靶標與有機小分子之間選 擇性相互作用規(guī)律的基礎上 通過生物合成途徑發(fā)現(xiàn) 農(nóng)藥活性分子已經(jīng)成為當前農(nóng)藥創(chuàng)制研究的最有效手 段 也是國際上農(nóng)藥研究的前沿和熱點領域 高效性是農(nóng)藥分子實現(xiàn)綠色化的前提 只有當農(nóng) 藥分子對作用靶標具有高效生物活性時 才有可能在 袁治理等 我國綠色農(nóng)藥研究現(xiàn)狀及發(fā)展建議 1646 實際應用中降低農(nóng)藥的使用量 因此 發(fā)展有效的分子 設計方法來提高農(nóng)藥分子的生物活性強度一直是農(nóng)藥 分子設計學家面臨的一個重要挑戰(zhàn) 根據(jù)受體學說 只 有當農(nóng)藥分子的活性構象與靶標結合腔的空間構象處 于完全匹配的時候 農(nóng)藥分子才能發(fā)揮最大的生物活 性強度 然而 靶標結合腔中部分氨基酸側鏈的構象 是剛性的 部分是柔性的 因此 優(yōu)化農(nóng)藥分子與靶標 結合腔中構象柔性殘基間的相互作用是提高農(nóng)藥分子 生物活性的有效途徑 為此 趙培亮等人 14 提出了 構 象柔性度分析 conformational flexibility analysis CFA 的分子設計方法 通過優(yōu)化小分子與細胞色素 bc 1 復合物活性腔中構象柔性殘基Phe274之間的 相 互作用 成功設計得到了一種活性達到亞納摩爾級別 K i 0 57nmol L 的新型抑制劑分子 與商品化抑制劑 嘧菌酯 azoxystrobin AZ 相比 活性提高了522倍 近年來 基于碎片的藥物設計 fragment based drug discovery FBDD 發(fā)展迅速 成為當前最為有效 且最受歡迎的分子設計方法之一 也是藥物分子設計 的前沿和熱點 15 17 然而 FBDD方法必須依賴于生物 物理技術 如NMR X Ray SPR ITC MS等 對碎片進 行篩選 這些生物物理技術不僅需要昂貴的儀器設備 而且還對實驗技術要求很高 很難開展高通量篩選 大 范圍推廣也很受局限 此外 利用生物物理方法進行碎 片篩選還需要使用大量的高純度蛋白質(zhì) 這對于一些 難以純化的蛋白質(zhì) 如膜蛋白 而言幾乎是不可能的 正是由于這些原因 FBDD方法在實際應用過程受到 很大局限 目前只是在激酶抑制劑的設計中得到成功 應用 對于復雜蛋白質(zhì)尤其膜蛋白還沒有成功應用的 實例報道 考慮到藥效團是藥物分子發(fā)揮生物活性的 核心 而且作用于同一靶標蛋白的藥物分子往往具有 相似的藥效團 為此 郝格非等人 18 將基于碎片的藥 物發(fā)現(xiàn)與藥效團方法進行有機結合 發(fā)展了藥效團連 接碎片虛擬篩選 pharmacophore linked fragment vir tual screening PFVS 的分子設計新方法 將該方法應 用于細胞色素bc 1 復合物體系 成功設計得到了迄今為 止活性最高的細胞色素bc 1 復合物的Qo位點抑制劑 K i 43 83pmol L 與母體化合物相比 活性提高了4 個數(shù)量級 近年來 有害生物的抗藥性發(fā)展極為迅速 因為抗 性而導致病蟲草害暴發(fā)的事件頻繁發(fā)生 并已成為制 約當前農(nóng)藥工業(yè)可持續(xù)發(fā)展的關鍵 因此 開展反抗 性農(nóng)藥分子設計既是一項具有重大現(xiàn)實意義的研究課 題 也是當前農(nóng)藥化學家所面臨的一個巨大挑戰(zhàn) 最 近 戢鳳琴等人 19 在深入理解不同結構類型的除草劑 分子與野生型及突變型乙酰羥酸合成酶 acetohydroxy acid synthase AHAS 相互作用分子機制的基礎上 發(fā) 現(xiàn)AHAS突變前后除草劑分子在結合腔內(nèi)的構象柔性 度與其反抗性能力之間表現(xiàn)出一定的相關性 為此 他 們將CFA的分子設計方法應用到反抗性農(nóng)藥分子的設 計中 成功設計得到了1種對野生型和W586L突變型 AHAS具有同樣高水平抑制活性的2 苯氧基 1 2 4 三 唑并 1 5 c 嘧啶類反抗性先導 通過進一步結構優(yōu)化 發(fā)現(xiàn)多個在超低劑量 6 25mg 畝 下對敏感和抗性雜 草均表現(xiàn)超高效除草活性的新化合物 而商品化對照 藥對抗性雜草基本無活性 需要指出的是 W586L型 AHAS突變體是迄今為止最嚴重的抗性突變體 對所 有商品化AHAS抑制型除草劑至少產(chǎn)生10倍以上的抗 性 以上研究是國際上有關反抗性農(nóng)藥分子設計的首 例報道 對于農(nóng)藥創(chuàng)制基礎研究具有重要的理論和實 際意義 出于對農(nóng)藥抗性頻發(fā)以及農(nóng)藥安全性的考慮 農(nóng) 藥分子設計過程中綜合考慮抗性和選擇性成為一種必 然趨勢 在目前已知的各種抗性機制中 靶標抗性是最 重要的一種類型 尤其是因靶標突變而導致的抗性危 害最為嚴重 這是因為一旦發(fā)生靶標突變 往往容易 導致交互抗性的發(fā)生 因此 開展靶標抗性預測方法 研究對農(nóng)藥分子設計方法學具有重要的理論與實際意 義 甘氨酸掃描技術 computational alanine scanning CAS 是一種普遍使用的研究蛋白質(zhì)相互作用以及小 分子與蛋白質(zhì)相互作用的計算化學技術 20 21 該方法 存在兩點局限 一是它僅限于突變?yōu)楦拾彼岬那闆r 二是該方法在計算相互作用能時不能考慮熵變對自由 能的貢獻 從而使得計算精度在很多情況下不能達到 要求 無法實現(xiàn)精確預測 為此 郝格非等人 22 基于自 由能微擾理論 建立和發(fā)展了計算突變掃描方法 com putationalmutationscanning CMS 該方法可以實現(xiàn)20 種天然氨基酸之間的任意突變 并在HIV 1病毒蛋白酶 抑制劑的抗性預測中進行了應用 結果發(fā)現(xiàn)理論預測 值與實驗值之間表現(xiàn)出高度相關 R 2 0 87 可以滿足 抗性預測的需要 除用于靶標抗性預測外 CMS方法 還可以用于農(nóng)藥靶標的作用機制以及農(nóng)藥分子與農(nóng)藥 靶標相互作用的分子機制等研究 最近 席真研究 中國科學 生命科學2023年第53卷第11期 1647 組 23 另辟蹊徑 創(chuàng)建了針對生物大分子氨基酸突變的 定量結構 活性關系研究方法 mutation dependent bio macromolecular quantitative structure activity relation ship MB QSAR 并成功預測了重要農(nóng)藥靶標AHAS 酶及85個突變體對商品化除草劑氯嘧磺隆 雙草醚的 抗性程度 該方法的建立為農(nóng)藥的分子靶標抗性提供 了定量的預測方法 也為反抗性藥物設計提供了重要 參考 Lipinski建立的 類藥性五規(guī)則 在藥物設計中起 到了重要指導作用 也使得類藥性研究在藥物發(fā)現(xiàn)過 程中受到越來越多的重視 但是 與類藥性研究相比 類農(nóng)藥性研究顯得相對滯后 從給藥方式 作用對象 以及使用環(huán)境等角度上講 農(nóng)藥與醫(yī)藥都有著很大的 差別 因此農(nóng)藥與醫(yī)藥分子在ADMET性質(zhì)上應該表 現(xiàn)出較大差異 郝格非等人 24 對788個商品化農(nóng)藥分 子的6種物理化學性質(zhì) 分子量 molecular weight MW 脂水分配系數(shù) calculated octanol water partition coefficient CLogP 氫鍵供體數(shù)目 hydrogen bond ac ceptor HBA 氫鍵給體數(shù)目 hydrogen bond donor HBD 可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目 rotatable bond ROB 以及芳香 鍵數(shù)目 aromatic bond ARB 進行了系統(tǒng)分析 并總結 提出了類農(nóng)藥性的新規(guī)則 MW 435D CLogP 6 HBA 6 HBD 2 ROB 9 ARB 17 值得注意的是 以上性質(zhì)在除草劑 殺菌劑和殺蟲劑中表現(xiàn)出不同的 規(guī)律 并且隨著農(nóng)藥研發(fā)年代的變化 以上性質(zhì)也表現(xiàn) 出一定的變化規(guī)律 與類藥性相比 光穩(wěn)定性對類農(nóng)藥 性的影響更為明顯 這對于今后開展類農(nóng)藥性的相關 研究很有意義 針對綠色農(nóng)藥品種原始創(chuàng)新的重大科技難題 沈 陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司劉長令經(jīng)過20多年的探 索 實踐與研究 在市場分析和逆合成分析基礎上創(chuàng) 建了 中間體衍生化法 這一新的綠色農(nóng)藥分子設計和 品種創(chuàng)制方法 25 從市場角度分析 該方法認為市場 占有率很高的新農(nóng)藥必須具有獨占市場的專利權和高 性價比優(yōu)勢 這些都是由農(nóng)藥的化學結構決定的 從化 學角度分析 農(nóng)藥多屬于分子量在150 500之間的小分 子 逆合成分析發(fā)現(xiàn) 不同品種的農(nóng)藥通常是由一個或 幾個原料 中間體 經(jīng)化學反應得到 因此選擇適宜的 原料或中間體是關鍵 基于片段的藥物設計認為 藥 物分子結構中的每一個片段都在與靶標結合過程中發(fā) 揮著自身的作用 因此通過不同的連接方法 將兩個或 者兩個以上的片段進行組合 可以得到高活性的分子 這也說明組成藥物分子的片段很重要 同樣與原料與 反應有關 例如 以天然產(chǎn)物肉桂酸衍生物殺菌劑烯 酰嗎啉為先導化合物 以對氟苯甲酸為中間體 對先 導化合物進行結構改造 引入氟原子 通過結構活性 關系研究 創(chuàng)制出環(huán)境相容性好 對霜霉病 晚疫病 等毀滅性氣傳病害具有很好預防及治療活性的氟嗎 啉 26 英文通用名稱flumorph 并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化應用 解 決了該類殺菌劑治療活性差的重大缺陷 極大提高其 防效 楊光富帶領的研究團隊集成了現(xiàn)代有機合成技 術 現(xiàn)代分子生物學技術 計算模擬技術以及人工智 能技術 發(fā)展了一系列農(nóng)藥分子設計新方法及相應的 在線服務器和數(shù)據(jù)庫 包括ACFIS 27 AIMMS 28 AILDE 29 PIIMS 30 HISNAPI 31 ACID 32 LARMD 33 PADFrag 34 Cloud 3D QSAR 35 Bee Tox 36 等 構建了較為完善的綠色農(nóng)藥分子設計技術 平臺 為深入理解農(nóng)藥作用靶標組與農(nóng)藥活性小分子 間的相互作用機制奠定了技術基礎 該技術平臺涵蓋 了作用靶標發(fā)現(xiàn) 苗頭化合物產(chǎn)生 從苗頭到先導 先導優(yōu)化 類農(nóng)藥性分析 抗藥性預測 毒理學性質(zhì) 預測等多個研究環(huán)節(jié) 顯著提高了新農(nóng)藥創(chuàng)制效率 例 如 ACFIS是國際上第一個運用 藥效團連接碎片虛擬 篩選 方法進行碎片篩選的云計算平臺 評測的準確性 在75 以上 AIMMS服務器可以在蛋白 小分子的互 作界面上搜索熱點殘基 并預測蛋白突變對小分子的 抗性 準確性在83 以上 BeeTox是首個基于人工智 能 運用深度圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡和主成分分析方法預測 蜜蜂毒性和機理的云計算平臺 測試的預測準確性為 83 此外 還發(fā)展了一系列分子成藥性預測方法 如 殺蟲劑類藥性預測方法InsectiPAD 37 殺菌劑類藥性 預測方法FungiPAD 38 和除草劑類藥性預測方法Herbi PAD 39 等 楊光富團隊還以對羥苯基丙酮酸雙加氧酶 4 hydroxyphenylpyruvate dioxygenase HPPD 為靶標 采 用基于碎片的藥物設計 發(fā)現(xiàn)了喹唑啉二酮類全新骨 架的HPPD抑制劑 成功創(chuàng)制出全球第一個高粱地選 擇性除草劑喹草酮 ISO通用名 benquitrione 2020年 獲得登記 并解析了其與HPPD的共晶結構 40 破解 了雜草防控這一長期制約高粱產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關鍵技術瓶 頸 結合水稻代謝除草劑機制研究和前藥設計理論 針 袁治理等 我國綠色農(nóng)藥研究現(xiàn)狀及發(fā)展建議 1648 對喹唑啉二酮類分子骨架開展結構優(yōu)化 成功創(chuàng)制出 防控稻田抗性千金子和稗草的超高效除草劑吡唑喹草 酯 為解決我國稻田抗性千金子和抗性稗草防控難題 提供了新的解決方案 此外 采用基于結構的農(nóng)藥設 計方法 設計了一系列吡唑異吲哚 1 3 二酮雜合物 其中化合物4ae對HPPD的抑制活性 K i 3 92nmol L 較 上市農(nóng)藥磺酰草吡唑 K i 44nmol L 提高了十倍以 上 41 這些結果表明 利用計算化學 蛋白質(zhì)晶體學 和合成化學相結合的方法開展基于靶標的農(nóng)藥合理設 計具有十分重要的應用前景 錢旭紅院士團隊 42 還開發(fā)了基于Web的農(nóng)藥與靶 標相互作用數(shù)據(jù)庫平臺Pesticide Target interaction da tabase PTID 該平臺收集了13740個農(nóng)藥與4240個蛋 白質(zhì)之間的相互作用數(shù)據(jù) 以及1340個農(nóng)藥完整的生 態(tài)毒理學和毒理學數(shù)據(jù) 是一個可識別農(nóng)藥目標并設 計新型農(nóng)藥的計算平臺 南開大學席真團隊 43 44 提出 了一種基于突變的生物大分子定量結構 活性關系方 法 該方法可以定量預測生物體內(nèi)存在的其他結構的 突變化學抗性和選擇性 可以為農(nóng)藥設計提供詳細的 3D信息 為酶的結構 功能關系提供了新的見解 Blundell團隊 45 針對玉米螟 N 乙酰基 D 己糖胺 酶 OfHex1 通過結構導向的計算殺蟲劑挖掘 以確定 可以結合OfHex1活性位點并抑制酶活性的潛在抑制 劑 開發(fā)環(huán)境友好型殺蟲劑 使用Schr dinger Suite 2022 3中的Glide和虛擬篩選工作流 virtual screening workflow VSW 進行虛擬篩選 對OfHex1及其在人和 赤眼蜂的同系物進行晶體結構分析 最終從20313種已 報道的化合物中篩選到5種化合物與OfHex1 TMX活 性位點結合 MD模擬和綜合農(nóng)藥相似性分析表明其 具有成為殺蟲劑的可能 3 羥基犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶 3 hy droxykynurenine transaminase HKT 是蚊子犬尿氨酸 解毒途徑的關鍵酶 催化3 羥基犬尿氨酸 3 hydroxy kynurenine 3 HK 轉(zhuǎn)化為黃脲酸 xanthurenic acid XA 4 2 氨基苯基 4 氧代丁酸 4 2 aminophenyl 4 oxobutyric acid 4 OB 是HKT的競爭性抑制劑 46 Soares團隊 47 發(fā)現(xiàn) 4 OB抑制劑和1 2 4 惡二唑衍生物 之間具有驚人的結構相似性 隨后證明惡二唑衍生物 對HKT具有與4 OB相似的結合模式及等效親和力 HKT可作為1 2 4 惡二唑衍生物的潛在靶標 通過合成 新的惡二唑衍生物 最終篩選到3種惡二唑衍生物可作 為HKT非競爭性抑制劑 天然產(chǎn)物是農(nóng)藥先導化合物的重要來源之一 目 前農(nóng)藥市場中大量的商品化農(nóng)藥直接或間接來自于天 然產(chǎn)物 如擬除蟲菊酯類殺蟲劑 伊維菌素 多殺菌 素等 西北農(nóng)林科技大學吳文君教授團隊 48 基于殺蟲 植物苦皮藤開發(fā)了一種新型殺蟲產(chǎn)品 其活性成分對 鱗翅目昆蟲具有高活性 并作用于新型靶標V ATPase 東北農(nóng)業(yè)大學向文勝課題組使用中藥重樓的植物內(nèi)生 放線菌NEAU6發(fā)酵產(chǎn)生的核苷類化合物創(chuàng)制出新型 植物生長調(diào)節(jié)劑谷維菌素 谷維菌素能促進水稻出苗 和根系生長提高水稻的抗病性 抗逆性和對灰飛虱的 抗蟲活性 49 同時該團隊建立了谷維菌素的生產(chǎn)工 藝 劑型和施用方法 其中94 谷維菌素原藥和1 種 子處理液劑于2021年獲得登記證 山東農(nóng)業(yè)大學丁新 華團隊 50 基于野生沙棘內(nèi)生菌宛氏擬青霉菌發(fā)酵的 次生代謝產(chǎn)物開發(fā)了新型植物生長調(diào)節(jié)劑智能聰 ZNC 其具有促進植物生長 增強抗病能力和誘導植 物抗旱 抗低溫 抗鹽堿的能力 在天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)新 技術方面 中國科學院上海有機化學研究所周佳海研 究組 51 聯(lián)合國外研究機構 運用以抗性基因為導向的 基因組挖掘技術成功發(fā)現(xiàn)了作用于植物支鏈氨基酸合 成途徑中的二羥酸脫水酶的新型天然產(chǎn)物除草劑as pterric acid 近年來 隨著高性能計算 大數(shù)據(jù)以及人工智能 等新興前沿技術在農(nóng)藥創(chuàng)制中的應用 新農(nóng)藥的創(chuàng)制 迎來了新的發(fā)展階段 我國創(chuàng)建了多種虛擬篩選平臺 提出了農(nóng)藥的創(chuàng)制新思路 綠色農(nóng)藥創(chuàng)制研究也快速 發(fā)展 先后創(chuàng)制了多個綠色農(nóng)藥新品種 我國農(nóng)藥原 始創(chuàng)新能力不斷提升 但與國外農(nóng)藥創(chuàng)制相比仍有差 距 主要表現(xiàn)在缺乏全新作用機制和全新分子骨架的 農(nóng)藥新品種 這將在很大程度上制約我國的新農(nóng)藥 創(chuàng)制 3 農(nóng)藥分子靶標及作用機制研究 傳統(tǒng)的農(nóng)藥研 究模式往往只關注先導結構的發(fā)現(xiàn) 而忽略了對作用 靶標的研究 即先先導后靶標的策略 甚至于絕大多 數(shù)農(nóng)藥品種在應用數(shù)十年后才清楚其作用靶標 隨著 人們對農(nóng)藥毒副作用的日益關注以及農(nóng)藥先導發(fā)現(xiàn)的 難度越來越大 人們把更多的目光投向了作用靶標 先 靶標后先導的研究策略也逐步成為當前農(nóng)藥研究的主 流 正因為如此 近年來國際上關于農(nóng)藥作用靶標及作 用機制方面的研究獲得了顯著進展 特別值得指出的 是 我國學者在靶標的結構生物學 新作用機制以及 中國科學 生命科學2023年第53卷第11期 1649 靶標抗性的分子機制等方面也取得了重要進展 部分 成果已處于國際領先水平 近年來 對農(nóng)藥分子靶標及作用機制的研究一直 是人們關注的重點和熱點 特別是隨著生物技術的發(fā) 展和進步以及新研究手段的出現(xiàn) 一些新農(nóng)藥的靶標 不斷被挖掘出來 2015年 Nesterov等人 52 發(fā)現(xiàn) 殺蟲 劑氟吡喹酮和吡蚜酮作用于昆蟲脈絡膜伸展受體TRP 通道 瞬時受體電位 干擾昆蟲的聽覺和協(xié)調(diào) 并影響 進食 從而達到殺死昆蟲的目的 在GABAergic信號傳 導和抑制神經(jīng)傳遞途徑中 氯化鉀共轉(zhuǎn)運蛋白 K Cl cotransporter KCC 起著重要作用 但還未開發(fā)出以 KCC為靶標的商品化農(nóng)藥 Prael等人 53 發(fā)現(xiàn) 噠嗪硫 醚酰胺類化合物VU0463271可抑制KCC活性 引起昆 蟲肌肉麻痹 導致昆蟲無法進食而死亡 KCC可作為 開發(fā)殺蟲劑的新靶標 Hatamoto等人 54 發(fā)現(xiàn) 聯(lián)苯氧 基苯甲酸酯類化合物Aminopyrifen作用于GWT 1 ?；?轉(zhuǎn)移酶 通過抑制GWT 1的活性 阻止糖基磷脂酰肌 醇固定的生物合成 為GWT 1抑制劑的開發(fā)和Amino pyrifen類似物的設計合成奠定了良好的基礎 新型間 苯二甲酰胺類殺蟲劑Broflanilide不同于傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi) 酯殺蟲劑 阿維菌素 以及氟蟲腈等GABA受體阻斷劑 Broflanilide是GABA門控氯離子通道別構調(diào)節(jié)劑 別 構抑制GABA門控氯離子通道 引起昆蟲過度興奮和 抽搐 55 自美國加州大學河濱分校Cutler教授發(fā)現(xiàn)ABA受 體以來 56 陸續(xù)報道了多個ABA受體激活劑 例如 Cutler采用遺傳生物學方法發(fā)現(xiàn)了ABA功能類似化合 物quinabactin 57 利用虛擬篩選的方式篩選到ABA受 體激動劑OP opabactin 58 59 該激動劑具有脫落酸活 性 可顯著提高植物抗旱性 這一發(fā)現(xiàn)為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中 的節(jié)水抗旱提供了新思路 日本名古屋大學的Tsu chiya教授團隊 60 開發(fā)了一種獨腳金內(nèi)酯選擇性激動 劑SPL7 能以飛摩爾量激活獨腳金內(nèi)酯受體ShHTL7 并激發(fā)獨角金萌發(fā) 可有效減少獨角金寄生 為基于 獨角金受體的植物生長調(diào)劑的創(chuàng)制提供了思路與新先 導 福建農(nóng)林大學徐通達教授團隊 61 研究發(fā)現(xiàn) 生長 素可以通過介導跨膜激酶1 transmembrane kinase 1 TMK1 磷酸化蛋白IAA32和IAA34 從而調(diào)控ARF轉(zhuǎn) 錄因子和植物發(fā)育 在我國 貴州大學宋寶安院士課題組研究證明du f